H7N9中药预防

 　　H7N9中药预防应急用药失范

　　SARS十年后，新病毒的出现，再次敲响了用药安全的警钟

　　3月29日，当新型病毒被定名为“H7N9”之时，恐慌言论开始于网上蔓延，针对性药物尚无踪迹。

　　“板蓝根”首先独领风骚。4月3日，江苏卫生厅首先发布多个中药方，称板蓝根冲剂、玉屏风散颗粒等H7N9重要预防禽流感。

　　从十年前SARS，到历次流感发生时，板蓝根都是市场紧俏货，至今又用于预防新病毒，“板蓝根”被网友们戏称为可包治百病的“神药”。

　　在国家卫生计生委发布的《人感染H7N9禽流感诊疗方案(第二版)》中，中药也以四个组方和七种中成药占据主导。西药仅推荐了三款神经氨酸酶抑制剂：奥司他韦(达菲)、扎那米韦(乐感清)、帕拉米韦。其中，帕拉米韦为“新诞生”的药物。

　　新药安全假设

　　2013年4月5日，H7N9病毒确定的第八日，帕拉米韦注射液上市。《科技日报》等官方媒体称，此药可用以“应对全国多地新发的人感染H7N9禽流感疫情”。

　　不少人士质疑此药火速上市，安全与否。

　　《财经》记者了解到，国家食品药品监督管理总局依据2005年11月8日发布的《国家食品药品监督管理局药品特别审批程序》，即通过“绿色通道”，加速了帕拉米韦氯化钠注射液的审评审批，启动这一特别程序的前提是“存在发生突发公共卫生事件的威胁时”，“突发公共卫生事件发生后，为使突发公共卫生事件应急所需”。

　　“帕拉米韦三水合物”出自军事医学科学院毒物药物研究所的李松团队。李松团队称该药是国内研发，拥有完全自主知识产权，属一类新药。

　　但帕拉米韦并非中国独有。国际普遍认可帕拉米韦是2000年由澳大利亚国立大学药学院教授巴布(Babu)领导的课题组在实验室研制成功，后许可美国生物晶体药品股份有限公司(BioCryst)开发。

　　临床试验时原采用口服方式，但三期临床试验显示口服后不能充分进入血液，难以达到明显的治疗效果，因而放弃继续开发，后改为注射给药，重新进行临床研究。

　　据业内人士介绍，李松团队新药的化学成分并没有改变，最大的改进是剂型不同。

　　针对公开质疑，李松的回应也未否认上述观点，只是强调，“任何发明创造都是在前人工作的基础上开展的，专利发明具有地域性、时效性，发明专利一旦失去地域性、时效性，发明的内容均可作为社会公共资源进行利用和再创造”。

　　2009年，美国H1N1流感大爆发。当年10月，宣布进入“公共卫生紧急状态”。美国食品和药品管理局(FDA)紧急授权美国疾病与预防控制中心(CDC)，可使用奥司他韦、扎那米韦和帕拉米韦治疗、预防新H1N1甲型新流感病毒株，以应对可能爆发的区域大流行。前两款药物在美国均已上市，而帕拉米韦仍处于临床试验阶段。

　　“这三款是同类药。达菲为口服，乐感清是吸入剂，对重症患者，口服达菲或吸入乐感清都比较困难、或不易吸收，而注射液更有优势。”北京大学医学部传染病系主任徐小元称。

　　其中一款药的研发团队负责人告诉《财经》记者，这三款药都是越早使用越好。在病毒感染初期，它们可抑制病毒从被感染的细胞中释放，从而减少病毒播散;而在感染晚期，病毒包装复制完成并大量从已感染细胞中释放后，给药的效果就不如初期。

　　处于临床试验阶段的帕拉米韦被送上“火线”的另一个因素是，上市时间较长的达菲，被发现出现耐药性。而帕拉米韦与达菲结构不同，适用于对达菲耐药的患者治疗。

　　但是，针对帕拉米韦，FDA严格规定，必须至少满足下述三项标准之一时，方可在其紧急使用授权下用药：

　　一、口服或吸入性抗病毒疗法对患者病情无效;

　　二、除静脉途径用药外，医生认为使用其他任何用药途径均不可靠或不可行;

　　三、鉴于其他情况，根据临床判断，适宜成人患者静脉用药治疗。

　　FDA的紧急使用授权还要求：医护人员必须将不良事件和各种与帕拉米韦关联的用药失误，在出现不良反应的七个历日内报告至FDA的医学监视系统。FDA也公开警示：帕拉米韦研发阶段所获得的安全性和有效性数据存在许多局限性。

　　国家卫生计生委对使用“帕拉米韦三水合物”规定，重症病例或无法口服者可用帕拉米韦氯化钠注射液;轻症病例应首选达菲或乐感清;应根据病毒核酸检测阳性情况，决定是否延长疗程，并提示目前临床应用数据有限，应严密观察不良反应。

　　不过，卫生计生委没有明确不良反应的反馈要求和程序。而且李松团队称，据临床研究，帕拉米韦注射液在疗效上优于达菲，能够有效对抗耐达菲的流感病毒。

　　一些医学专业人士对此结论存疑。2009年FDA紧急授权使用帕拉米韦注射液时承认，没有充分严谨的研究证实帕拉米韦的功效，除使用方式不同及出于耐药性考量之外，没有直接结果表明它比达菲更具优越性。如果通过肌肉注射，帕拉米韦在缓解症状方面甚至与安慰剂没有明显区别。

　　对新药的使用保持谨慎乐观，是医学界的通用原则。

　　国内临床试验中，帕拉米韦主要不良反应为腹泻、恶心、呕吐、网织红细胞降低、丙氨酸氨基转移酶升高、甘油三酯升高、头晕、头痛、出汗、乏力、失眠、胸闷、心悸、咳嗽、胸痛、腰背疼痛等。与药物相关的不良反应发生率为26%。

　　中国医药企业管理协会会长于明德称：“帕拉米韦的副作用并不明确，急需大量询证医学的证明。”中国科学院上海药物所一位研究员也称，“发病源的病毒拿不到，只能在临床上看有没有效果，科学数据没出来，很难说这个样品是好还是不好。”

　　在美国，随着前述紧急授权令于2010年6月22日到期，帕拉米韦使用也被终止。药店和医疗机构不再允许使用和出售，尚未使用的剩余帕拉米韦也按要求销毁并报告。直至目前，历经13年研发，帕拉米韦尚处于III期临床试验中。

　　不过，中国的食品药品监督管理总局没有采取可放可收的紧急授权使用模式，而是通过绿色通道直接将其推入市场，这意味着国内的“帕拉米韦三水合物”可长期销售。

　　《财经》记者了解到，2007年，此药物就曾申报化合物发明专利，并称主要适应症为甲型流感和禽流感，当时也尝试通过“绿色通道”加快临床审批过程。

　　2009年，这款帕拉米韦被转让给湖南有色金属控股集团公司，其旗下企业——湖南有色凯铂生物药业有限公司在长沙国家生物产业基地计划投产帕拉米韦，项目总投资5亿元，预计年新增产值50亿元。据《医药经济报》报道，2011年12月底，该企业向原国家药监局新药审评中心递交了生产许可申请。最终，在2013年4月5日获批。

　　H7N9中药预防有效难论证

　　4月7日，在中医药管理局召开的相关中医药防控工作专家组研讨会上，专家组成员、北京中医药大学东直门医院主任医师姜良铎称，事实证明，中药治疗人感染H7N9禽流感是有效的。此时，上海、北京、江苏、浙江、甘肃、福建等省市，均依据地域特点，发布了各地人感染H7N9禽流感的中医药防治方案。

　　中医界对感染H7N9病毒患者的诊断是——疫毒作祟。中医所谓之“毒”，并非病毒。

　　香港浸会大学中医药学院教授李致重曾撰文解析，中药所谓毒的两种含义：一指邪气，如热毒、湿毒、疫毒等;二是随药物的作用强弱，有大毒、中毒、小毒之说。

　　针对H7N9禽流感，中医界认为中医药在提高免疫力、清热解毒方面有独到优势，建议患者在感染初期使用中成药。

　　姜良铎的主要例证为，上海4岁患儿李某因发烧、咳嗽三天至五天到复旦大学附属儿科医院治疗，被诊断为感染H7N9禽流感，接受治疗后恢复很快。“这个患儿当时是以中药治疗为主，吃了少量退烧药。”姜良铎说。

　　这一说法与院方后来公布的信息大相径庭。

　　复旦大学附属儿科医院副院长王艺表示，该患儿病情较轻，发现及时、就诊及时，治疗中每天两次服用达菲。王艺未提及辅以中药，更没有“以中药治疗为主”之说。

　　事实上，用现代医学解析，人感染H7N9禽流感的致病机理很清晰，病毒一般不直接对机体造成损伤，而是人体自身的免疫系统对感染病毒的细胞造成间接杀伤。

　　因此，十年前SARS期间，医生使用大量的糖皮质激素治疗病人，目的就是抑制人体的免疫反应。

　　即使不同亚型的流感病毒，其关键蛋白质——神经氨酸酶的活性中心的结构都一样，达菲正是通过定点打击这一活性中心发挥作用。理论上说，达菲对所有亚型的流感病毒都有效，包括新型的流感病毒。

　　2003年抗击SARS的战役后，中医界认为，中医可以治好SARS，中西医结合比单一西医效果好。主要根据是：第一，广州中医药大学附属医院用中西医治疗的效果比钟南山所在的广州医学院第一附属医院呼吸疾病研究所用单一西药的效果好;第二，北京和广东用中西医治疗的效果比香港用单一西药的效果好。

　　然而，值得注意的是，在SARS期间，一般是住在普通病房的轻症患者服用中药，而重症患者服用中药的可能性不大，特别是住在重症加强护理病房里的患者，神志不清、插着呼吸机，不可能服用中药。

　　在这种情况下得出服中药效果更好，显然不具有说服力。

　　山东大学齐鲁医院消化内科主治医师李长青博士认为，只有在了解一种新型病毒的发病机制、传播方式的基础上，才有可能给出有效的治疗方法。事实上，在治疗微生物感染造成的疾病方面，西药的成绩远远好于中药。

　　1910年，东北鼠疫爆发，中国现代医学的先驱伍连德统计哈尔滨防疫队伍的殉职情况：西医的殉职率是5%，中医的殉职率是44%，杂役的殉职率是18.5%，中医诊治病人的死亡率是100%。

　　根据北平第一卫生事务所裘祖源在1926年-1931年的统计，肺结核位列死因榜第一位，直至1945年后由于抗菌药物的广泛应用以及卡介苗等预防措施的逐渐推广，结核病的流行状况才发生了显著改变。

　　在已存在可证明有效性的药物前提下，大量将科学证据不足的中药加入人感染H7N9禽流感诊疗方案，至少有违谨慎用药原则。

　　疫苗还在研究中

　　想预防流感病毒，就要注射流感疫苗，主动让人体产生抗体，其原理是：流感疫苗能使接种者体内产生针对特定流感病毒的抗体。当病毒感染已接种者时，会被其体内的抗体杀灭。当人群中有足够多的接种者时，将会形成免疫屏障，使病毒无法在人群中传播。

　　目前，尚未有专门针对H7N9的预防性疫苗。美国已经展开H7N9疫苗的研发。《纽约时报》称，美国CDC新闻发言人表示，种子疫苗的研发大概需要一个月左右的时间。

　　国家卫生计生委人感染H7N9禽流感疫情防控工作领导小组办公室主任梁万年也表示，中国正在针对H7N9疫苗进行基础研究，不过，是否需要施行疫苗防控还要视情况而定。

　　“现在还没有明确证据证明有人际传播，如果是散发的，主要来源于动物，那么病人的发生数只是点状的，这时候没有必要注射疫苗，从成本效率、防疫效果来说，也不需要对散发的病例都施行注射疫苗来防控。”梁万年说。

　　北京科兴生物制品有限公司品牌经理刘沛诚介绍，无论是季节性流感，还是突发的新型禽流感，世界范围内都建立了较为固定的生产工艺以应对紧急爆发的流行病。

　　2009年爆发的H1N1，中国从获取毒株到生产出疫苗，周期约一个月，如包括后期的国家鉴定及开展验证性实验，疫苗在获取毒株后的三个月就投放到市场。

　　其中，毒株的获取是一道关键且困难的技术，“比如说，有些病毒的致死率很高，导致鸡胚一接种病毒就死亡，会影响病毒的培养”。刘沛诚表示。

　　以往，制备流感疫苗的毒株均由世界卫生组织(WHO)统一派发。WHO4月17日表示，目前正在针对甲型H7N9流感病毒研发一种候选疫苗病毒，这一工作将在几个星期之内完成。但是否生产甲型H7N9流感病毒疫苗则取决于公共卫生领域的实际需要。在作出生产疫苗的决定之前，必须要观察甲型H7N9流感病毒如何演变。

　　根据梁万年估算，疫苗研发从获得病原体到生产出疫苗的时间周期最短是6个-8个月。

　　因此，对公众而言，现阶段最有效的方法是切断传染途径，也就是尽量让病毒停止在已感染者范围内。

　　国家卫生计生委提示，保持勤洗手、咳嗽和打喷嚏时遮掩口鼻等个人卫生习惯，能够有效预防流感等呼吸道传染疾病，当然，也应避免接触和食用病(死)禽、畜。